研究指出了男性不育的新机制

每个真核细胞的一个重要组成部分是细胞骨架。微管是由一种叫做微管蛋白的蛋白质组成的小管，是细胞骨架的一部分。纤毛和鞭毛是一种触角状的结构，从我们身体的大多数细胞中突出来，含有许多微管。鞭毛的一个例子是精子尾巴，它对男性生育能力和有性生殖至关重要。鞭毛必须以一种非常精确和协调的方式搏动，以允许精子不断游动。如果做不到这一点，就会导致男性不育。巴黎的Curie研究所、德累斯顿的Max Planck分子细胞生物学和遗传学研究所(MPI-CBG)、波恩的欧洲高级研究中心(caesar)、波恩大学、巴黎的Cochin研究所和米兰的人类技术极的研究人员现在表明，蛋白质微管蛋白的一种特殊的酶修饰，称为glycylation，对保持精子在直线上游泳至关重要。这些发现表明，这种修饰的扰动可能是人类某些形式的男性不育症的基础。

我们体内的细胞利用我们的DNA库来提取蓝图，这些蓝图包含了构建蛋白质结构和分子机器的指令。但故事并未就此结束:蛋白质可以被其他蛋白质(酶)修饰。这种修饰的发生早已为人所知，然而，令人惊讶的是，它们的功能在许多情况下是未知的。我们缺乏深入了解的一个很好的例子是微管蛋白(形成微管的蛋白质)的修饰作用。这些长丝是用来在细胞中做支架的。虽然微管在我们生物体的所有细胞中都是高度相似的，但它们实现了各种各样的功能。微管最特殊的功能之一是在精子尾部或鞭毛中发现的。精子鞭毛是男性生育能力和有性生殖所必需的。它们必须以一种非常精确和协调的方式跳动，以允许精子不断游动，如果做不到这一点，就会导致男性不育。为了保持精子在一条直线上游动，酶对蛋白质微管蛋白的修饰是必不可少的。 One modification is called glycylation, and was so far among the least-explored modifications of tubulin.

巴黎居里研究所、德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所(MPI-CBG)、波恩高级欧洲研究中心(caesar)、波恩大学、巴黎科钦研究所和米兰人类技术极的科学家们仔细研究了甘氨酸化。他们发现，在没有这种微管蛋白修饰的情况下，鞭毛跳动的方式受到了干扰，导致精子大多在圆圈里游动。这项研究的第一作者，来自居里研究所的Sudarshan Gadadhar解释说:“精子鞭毛的核心是由微管组成的，还有成千上万个被称为动力蛋白的微小分子马达，这些马达可以有节奏地弯曲这些微管，产生用于运动和转向的波。这些动力蛋白马达蛋白的活性必须紧密协调。在没有甘氨酸化的情况下，它们变得不协调，因此，我们突然看到精子在圆圈里游泳。”

为了找到答案，该研究的作者创造了一种缺乏甘氨酸微管酶基因蓝图的小鼠品系。“我们观察到缺乏甘氨酸化的小鼠的精子存在功能缺陷，这导致生育能力下降。居里研究所的法国国家科学研究中心研究员、该研究的协调人之一Carsten Janke说:“由于已知小鼠作为模型系统具有强大的生育能力，人类的类似缺陷可能会导致男性不育。”为了找出缺乏甘氨酸化导致精子活力紊乱和男性生育能力低下的原因，研究小组使用冷冻电子显微镜来观察鞭毛及其分子马达的分子结构。对突变精子鞭毛的分析显示，鞭毛是正确构建的，但突变干扰了轴突动力蛋白的协调活动——驱动鞭毛跳动的马达。这就解释了为什么精子细胞的游动会受到干扰。

为什么这个发现如此重要?其他协调作者，来自MPI-CBG和人类技术极的Gaia Pigino和凯撒研究所的Luis Alvarez总结道:“这项研究表明了甘氨酸化对鞭毛动力蛋白马达的控制是多么重要，是微管修饰如何直接影响细胞中其他蛋白质功能的一个主要例子。我们的发现提供了直接证据，证明微管通过微管蛋白修饰的编码在调节基本生物过程中起着积极的作用。此外，这项研究指出了男性不育的新机制。由于精子鞭毛是我们身体中众多纤毛类型中的一种，我们期望类似的微管蛋白修饰在各种纤毛相关功能中起重要作用。因此，我们的工作为更深入地了解多种疾病打开了一扇门，如发育障碍、癌症、肾脏疾病或呼吸和视力障碍。”

参考:张志强，张志强，张志强，等。微管蛋白甘氨酸化控制轴突动力蛋白活性、鞭毛搏动和雄性生育能力。科学．2021, 371 (6525): eabd4914。doi: 10.1126 / science.abd4914

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