蛋白质触头抗癌T细胞

威斯康辛大学医学研究所的科学家们蛋白质设计(IPD)在西雅图创建了一个新的蛋白质,模仿的作用的一个关键免疫调节蛋白,白介素2 (2)。- 2是一种有效的抗癌药物和有效的治疗自身免疫性疾病,但其有毒副作用限制了其临床有效性。

在1月10日出版的一篇论文中自然研究人员报告,使用计算机程序设计一个蛋白质,动物模型所示相同的刺激能力抗癌天然- 2 t细胞,但是没有触发有害的副作用。

打开成就新方法的设计蛋白质疗法治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病,研究人员说。

新的蛋白质被称为Neo-2/15,因为除了模仿- 2的影响,蛋白质也可以模仿另一个白介素的影响,IL-15,正在研究另一个可能的抗癌免疫疗法。

“人们已经尝试了30年改变- 2,使其更安全、更有效,但由于天然蛋白质往往不会很稳定,这已被证明是非常困难的,”论文的主要作者,说Daniel-Adriano席尔瓦IPD生物化学家。“Neo-2/15非常小,非常稳定。因为我们从头开始设计,我们了解它的所有部件,我们可以继续改善甚至使它更加稳定和活跃。”

“Neo-2/15治疗属性至少一样好或者比天然- 2,但它是计算设计得更少有毒,”另一个说,第一作者Umut Ulge,一个内科医生和IPD生物化学家。

2已被用来作为最后的治疗癌症患者没有其它治疗选择。对于一些患有进展期黑色素瘤的患者或肾细胞癌,2可以实现治愈率高达7%。然而,它的使用是有限的,因为它可以安全地只有最健康的病人,只有在重症监护病房的专业医疗中心。

- 2作用于两种免疫细胞通过受体细胞的表面。- 2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。自然能激活细胞β和γ- 2受体负责抗肿瘤活性,这正是病人希望。然而,自然优先- 2结合另一种免疫细胞α受体除了β和γ受体。这些细胞引起灾难性的副作用,如严重的毒性和免疫抑制。到目前为止,所有批准治疗不幸导致优惠- 2激活这些非标靶细胞。

新的蛋白质,但是,并不优先结合有害细胞。这个新分子使激活目标抗癌细胞没有优先激活细胞负责日常毒性和免疫抑制。

从头开始设计这一发现表明,蛋白质会导致bio-superior分子增强治疗属性和较小的副作用几乎任何生物分子的结构是已知或可预测,首席研究员和研究所主任大卫•贝克说。他是一位华盛顿大学医学院的生物化学教授和霍华德·休斯医学研究所研究员。

设计一种抗癌蛋白,不会引起这些副作用,研究人员使用一个计算机程序开发的贝克实验室称为罗塞塔。使用罗塞塔,研究者们设计他们的蛋白质表面结合并激活受体β和γ- 2,而不是受体α- 2,这是有害细胞的一部分。

首先,研究人员设计紧凑的蛋白质作为支架使用两个结合位点在适当的位置。然后他们最好的支架的氨基酸序列进行了优化。结果,最后一个紧凑的蛋白质是完全不同于自然- 2。在实验室和动物模型,它贪婪地绑定到受体β和γ- 2活性抗癌免疫细胞,减缓肿瘤的生长。因为设计的蛋白质没有α受体结合位点,有效剂量的Neo-2/15没有造成有毒副作用。

这篇文章被转载材料所提供的华盛顿大学。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:Daniel-Adriano席尔瓦,et al .从头设计有效和选择性地模仿和IL-15 - 2。大自然。(2019)https://doi.org/10.1038/s41586 - 018 - 0830 - 7